马援驻守北方边境后，曾于建武二十一年秋率三千人主动向乌桓进攻，可惜无所收获。而辽东郡守祭肜，却打败了一万余鲜卑骑兵，这一仗直打得鲜卑再不敢靠近边塞。

这一年的冬天，匈奴再度袭击了上谷、中山两郡，马援率众誓死抵抗。

就在匈奴和汉频频发生摩擦和激战之际，西域各国却因为忍受不了莎车王的骚扰，而纷纷向汉廷求助。

西域位于大汉的西北方，对于汉廷而言，西域距离原本便隔得甚远，如今为了应付匈奴，更是放弃了北面的幽州、并州的一些土地，造成匈奴进一步深入。西域境内的车师前、鄯善、焉耆、精绝、龟兹等十八个小国惧怕被强大的莎车国吞并，于是期盼着中国能伸出援手。他们各自将自己的王子遣送到雒阳充当质子，表示只要中国肯出兵，在西域设置都护府，使得莎车国不敢再在西域称王称霸，有妄动之念，那他们便愿意从此向中国俯首称臣。